Après que le gouvernement ait commandé qu'on élimine entièrement l'équipe spéciale G.I. Joe, les quelques derniers soldats vivants s'engagent à sauver le monde, malgré le peu de considération qu'il leur accorde. Zartan, un spécialiste du déguisement et un as des arts martiaux, menace la sécurité mondiale après avoir infiltré la Maison-Blanche. Pour les aider dans leur quête, les G.I. Joe se retourneront vers la seule personne en qui ils peuvent avoir confiance, le général Joe Colton. Ce personnage, qui n'est jamais apparu dans la série télévisée, est connu dans les bandes-dessinées pour être le fondateur de l'unité d'élite G.I. Joe, formée des meilleurs agents du gouvernement.